Ковид и дисбактериоз
4 Aug 2021 23:31![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
hozar1 Постановка задачи. Почему только у небольшой части инфицированных людей развиваются тяжелые формы COVID-19?
Широко распространенное мнение, что тяжесть COVID-19 в основном связана с исходной вирусной нагрузкой, не совсем корректно. В то время как одни авторы сообщали о более высокой вирусной нагрузке у госпитализированных пациентов, чем у пациентов с легкими формами этого заболевания, другие представили доказательства того, что вирусная нагрузка в образцах, взятых из верхних дыхательных путей пациентов с COVID-19, в бессимптомных и симптоматических случаях практически не отличалась, а в некоторых случаях у бессимптомных больных она была даже выше. Кроме того, было установлено, что такие дополнительные факторы, как возраст и сопутствующие заболевания в активной форме, обусловливают значительно более высокий риск тяжелого течения болезни, чем одна только вирусная нагрузка [4].
К тому же исходная виральная нагрузка как единственный фактор не может объяснить высокую корреляцию с некоторыми сопутствующими заболеваниями (коморбидностями) при COVID-19. И хотя такие коморбидности, как ожирение, диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), а также пожилой возраст и определенная этническая принадлежность, были признаны важными факторами, способствующими ухудшению исхода заболевания [1–3], вопрос о том, какие же именно из общих критических факторов, присутствующих в этих заболеваниях, напрямую взаимодействуют с инфекцией, все еще остается предметом обсуждения.
Одни и те же коморбидности были характерны и для таких вирусных инфекций, как MERS и H1N1, которые используют для попадания в клетку не тот же рецептор, который использует SARS-CoV-2. Это означает, что все установленные коморбидности должны иметь хотя бы один общий фактор. Чтобы понять причину и правильно бороться с данным заболеванием, мы должны сначала определить этот самый фактор.
2 Микробиота человека. Число бактерий, существующих в организме человека, оценивается более чем в 100 триллионов единиц, что многократно превышает общее количество клеток в организме. Большинство из них ведут себя комменсально (в симбиозе с организмом хозяина) и даже участвуют во врожденном и адаптивном иммунитете. Однако известно, что дисбактериоз кишечной и легочной микробиоты участвует в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний: микрофлора кишечника признана основной экологической детерминантой ожирения и СД2, а дисбактериоз кишечника участвует в патогенезе инсулинорезистентности [1, 3]. Более того, недавние работы показали, что живые бактерии и бактериальная ДНК были обнаружены в различных жировых депо при ожирении и СД2, а такой бактериальный продукт, как липополисахарид (ЛПС), обнаружен в крови у людей, страдающих этими заболеваниями. Это означает, что у пациентов с ожирением и СД2 происходит системное распространение бактерий и/или продуктов их жизнедеятельности. Важно отметить, что сам дисбактериоз связан с экспрессией ACE2: модуляция выработки ACE2 может сильно изменить состав микробиоты кишечника, влияя на транспорт аминокислот и продукцию антимикробных пептидов. Транслокация бактериальных ЛПС из кишечника в кровоток известна как эндотоксемия (эндотоксин – еще одно название ЛПС). Значительная эндотоксемия была выявлена также у пожилых людей: содержание LPS и LPS-связывающего белка (LBP) в плазме крови людей старше 70 лет было вдвое больше, чем у молодых людей (средний возраст 25 лет), и даже у здоровых худых людей пожилого возраста [1]. Содержание эндотоксина в плазме крови также имеет выраженные этнические и гендерные различия: у женщин оно значительно ниже, чем у мужчин того же возраста, и достаточно сильно отличается в разных этнических группах, при этом самые высокие его значения отмечены у жителей Южной Азии [1]. В целом для всех основных заболеваний, сопутствующих тяжелым формам COVID-19, характерны повышенная кишечная проницаемость и значительная изначальная эндотоксемия, которые и могут быть тем общим фактором, который мы ищем. Теперь мы должны объяснить, как эндотоксемия может влиять на протекание данной вирусной инфекции и, главное, как она может вызывать ту катастрофическую гиперцитокинемию («цитокиновый шторм»), которая является известным отличительным признаком тяжелых форм COVID-19.
3 Синергия вирусов и бактерий. Вирусы могут связываться через ЛПС с грамотрицательными бактериями или напрямую со свободными ЛПС; такое связывание обеспечивает усиленное прикрепление вируса к его рецептору на поверхности клетки-хозяина, может значительно усилить «заразность» вируса и таким образом способствовать развитию гиперцитокинемии [5]. Важно отметить, что SARS-CoV/CoV-2 – не первая вирусная инфекция, тяжесть протекания которой может быть связана с содержанием ЛПС в плазме крови людей. Ранее было выяснено, что повышенное содержание ЛПС в плазме крови связано со снижением системного иммунитета при инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [9]. Соответствующая корреляция была обнаружена и для вируса Денге: содержание ЛПС в плазме инфицированных лиц было значительно выше, чем в контрольной группе здоровых людей, а абсолютное содержание ЛПС в плазме четко коррелировало с тяжестью заболевания [10].
4 Клинические данные. Есть несколько клинических исследований, которые продемонстрировали значительное увеличение эндотоксемии у тяжелых пациентов с COVID-19. В небольшом проспективном исследовании было выявлено, что более чем у 89% пациентов с тяжелой легочной формой COVID-19 содержание эндотоксина в плазме было повышенным, а примерно у 31% – чрезмерно высоким [11]. Анализ 6492 случаев госпитализации и более миллиона контрольных случаев показал, что содержание ЛПС в плазме крови пациентов прямо коррелирует с их госпитализацией, что может служить прогностическим фактором [12]. Содержание в плазме ЛПС исследовали также у тяжелых пациентов с COVID-19, имеющих сердечную патологию, и выявили, что оно было высоким в течение всего периода госпитализации [13]. Имеющиеся экспериментальные и клинические результаты, подтверждающие наличие прямой корреляции между тяжестью COVID-19 и выраженными изменениями в составе микробиоты, а также желудочно-кишечными симптомами [1, 3], позволяют нам предположить, что эндотоксемия должна быть причинно вовлечена в развитие тяжелых форм этого заболевания.
5 Эндотоксемия усиливает вирусную инфекцию. Все основные коморбидности, связанные с более тяжелым исходом COVID-19, характеризуются изначальной эндогенной эндотоксемией, однако развитие самих тяжелых форм этого заболевания в основном связано с усилением эндотоксемии, приводящим к быстрому и значительному повышению содержания в кровотоке ЛПС, что обеспечивает синергетический характер взаимодействия SARS-CoV-2 с этим бактериальным продуктом и последующее развитие гиперцитокинемии и SARS.
...
8 Предложения. Можно предложить несколько вариантов лечения, основанных на предотвращении или уменьшении эндотоксемии. Один из них – инфузия ЛПВП, которая может значительно увеличить связывание LPS с этими «хорошими» липопротеинами и которую уже успешно применяли при лечении сепсиса. В подтверждение этой мысли было обнаружено, что содержание ЛПВП в плазме отрицательно коррелирует с тяжестью протекания COVID-19 [21]. Инфузия концентрированных ЛПВП не только значительно снижала содержание ЛПС в плазме, но и резко уменьшала производство цитокинов [22]. Другой метод лечения может заключаться в применении агонистов, активированных пролифераторами рецепторов гамма (PPARg), которые широко используют в терапии диабета. Эти препараты демонстрируют некоторые свойства, которые очень важны для борьбы с COVID-19 [1, 3]: они могут эффективно уменьшать эндотоксемию [23] и снижать экспрессию TNT [24]. И хотя несколько клинических исследований уже подтвердили положительное воздействие этих препаратов на пациентов с тяжелыми формами COVID-19, в будущем потребуются дополнительные экспериментальные и клинические исследования для проверки их общей эффективности.
9 Заключение. COVID-19 в тяжелых формах, безусловно, является системным заболеванием. Однако, если основные признаки тяжести COVID-19 связаны с развитием системной гиперцитокинемии и такого легочного осложнения, как атипичная пневмония, то необходимые и достаточные условия для тяжелых исходов COVID-19 связаны с изначальной предрасположенностью человека к эндогенной эндотоксемии. При инфицировании такие пациенты демонстрируют резкое усиление эндотоксемии, что происходит в первую очередь из-за дефицита ACE2, вызванного SARS-CoV-2, и нарушение выведения эндотоксинов печенью (что также вызвано SARS-CoV-2-индуцированным дефицитом ACE2). Можно предположить, что стандартное измерение содержания ЛПС в плазме крови может быть важным диагностическим методом выявления лиц с риском развития тяжелых форм COVID-19. Такая патофизиология может также подтолкнуть нас к выбору новых видов лечения, в частности использующих связывание и удаление эндотоксинов из кровотока и тканей.
полностью здесь
Широко распространенное мнение, что тяжесть COVID-19 в основном связана с исходной вирусной нагрузкой, не совсем корректно. В то время как одни авторы сообщали о более высокой вирусной нагрузке у госпитализированных пациентов, чем у пациентов с легкими формами этого заболевания, другие представили доказательства того, что вирусная нагрузка в образцах, взятых из верхних дыхательных путей пациентов с COVID-19, в бессимптомных и симптоматических случаях практически не отличалась, а в некоторых случаях у бессимптомных больных она была даже выше. Кроме того, было установлено, что такие дополнительные факторы, как возраст и сопутствующие заболевания в активной форме, обусловливают значительно более высокий риск тяжелого течения болезни, чем одна только вирусная нагрузка [4].
К тому же исходная виральная нагрузка как единственный фактор не может объяснить высокую корреляцию с некоторыми сопутствующими заболеваниями (коморбидностями) при COVID-19. И хотя такие коморбидности, как ожирение, диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), а также пожилой возраст и определенная этническая принадлежность, были признаны важными факторами, способствующими ухудшению исхода заболевания [1–3], вопрос о том, какие же именно из общих критических факторов, присутствующих в этих заболеваниях, напрямую взаимодействуют с инфекцией, все еще остается предметом обсуждения.
Одни и те же коморбидности были характерны и для таких вирусных инфекций, как MERS и H1N1, которые используют для попадания в клетку не тот же рецептор, который использует SARS-CoV-2. Это означает, что все установленные коморбидности должны иметь хотя бы один общий фактор. Чтобы понять причину и правильно бороться с данным заболеванием, мы должны сначала определить этот самый фактор.
2 Микробиота человека. Число бактерий, существующих в организме человека, оценивается более чем в 100 триллионов единиц, что многократно превышает общее количество клеток в организме. Большинство из них ведут себя комменсально (в симбиозе с организмом хозяина) и даже участвуют во врожденном и адаптивном иммунитете. Однако известно, что дисбактериоз кишечной и легочной микробиоты участвует в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний: микрофлора кишечника признана основной экологической детерминантой ожирения и СД2, а дисбактериоз кишечника участвует в патогенезе инсулинорезистентности [1, 3]. Более того, недавние работы показали, что живые бактерии и бактериальная ДНК были обнаружены в различных жировых депо при ожирении и СД2, а такой бактериальный продукт, как липополисахарид (ЛПС), обнаружен в крови у людей, страдающих этими заболеваниями. Это означает, что у пациентов с ожирением и СД2 происходит системное распространение бактерий и/или продуктов их жизнедеятельности. Важно отметить, что сам дисбактериоз связан с экспрессией ACE2: модуляция выработки ACE2 может сильно изменить состав микробиоты кишечника, влияя на транспорт аминокислот и продукцию антимикробных пептидов. Транслокация бактериальных ЛПС из кишечника в кровоток известна как эндотоксемия (эндотоксин – еще одно название ЛПС). Значительная эндотоксемия была выявлена также у пожилых людей: содержание LPS и LPS-связывающего белка (LBP) в плазме крови людей старше 70 лет было вдвое больше, чем у молодых людей (средний возраст 25 лет), и даже у здоровых худых людей пожилого возраста [1]. Содержание эндотоксина в плазме крови также имеет выраженные этнические и гендерные различия: у женщин оно значительно ниже, чем у мужчин того же возраста, и достаточно сильно отличается в разных этнических группах, при этом самые высокие его значения отмечены у жителей Южной Азии [1]. В целом для всех основных заболеваний, сопутствующих тяжелым формам COVID-19, характерны повышенная кишечная проницаемость и значительная изначальная эндотоксемия, которые и могут быть тем общим фактором, который мы ищем. Теперь мы должны объяснить, как эндотоксемия может влиять на протекание данной вирусной инфекции и, главное, как она может вызывать ту катастрофическую гиперцитокинемию («цитокиновый шторм»), которая является известным отличительным признаком тяжелых форм COVID-19.
3 Синергия вирусов и бактерий. Вирусы могут связываться через ЛПС с грамотрицательными бактериями или напрямую со свободными ЛПС; такое связывание обеспечивает усиленное прикрепление вируса к его рецептору на поверхности клетки-хозяина, может значительно усилить «заразность» вируса и таким образом способствовать развитию гиперцитокинемии [5]. Важно отметить, что SARS-CoV/CoV-2 – не первая вирусная инфекция, тяжесть протекания которой может быть связана с содержанием ЛПС в плазме крови людей. Ранее было выяснено, что повышенное содержание ЛПС в плазме крови связано со снижением системного иммунитета при инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [9]. Соответствующая корреляция была обнаружена и для вируса Денге: содержание ЛПС в плазме инфицированных лиц было значительно выше, чем в контрольной группе здоровых людей, а абсолютное содержание ЛПС в плазме четко коррелировало с тяжестью заболевания [10].
4 Клинические данные. Есть несколько клинических исследований, которые продемонстрировали значительное увеличение эндотоксемии у тяжелых пациентов с COVID-19. В небольшом проспективном исследовании было выявлено, что более чем у 89% пациентов с тяжелой легочной формой COVID-19 содержание эндотоксина в плазме было повышенным, а примерно у 31% – чрезмерно высоким [11]. Анализ 6492 случаев госпитализации и более миллиона контрольных случаев показал, что содержание ЛПС в плазме крови пациентов прямо коррелирует с их госпитализацией, что может служить прогностическим фактором [12]. Содержание в плазме ЛПС исследовали также у тяжелых пациентов с COVID-19, имеющих сердечную патологию, и выявили, что оно было высоким в течение всего периода госпитализации [13]. Имеющиеся экспериментальные и клинические результаты, подтверждающие наличие прямой корреляции между тяжестью COVID-19 и выраженными изменениями в составе микробиоты, а также желудочно-кишечными симптомами [1, 3], позволяют нам предположить, что эндотоксемия должна быть причинно вовлечена в развитие тяжелых форм этого заболевания.
5 Эндотоксемия усиливает вирусную инфекцию. Все основные коморбидности, связанные с более тяжелым исходом COVID-19, характеризуются изначальной эндогенной эндотоксемией, однако развитие самих тяжелых форм этого заболевания в основном связано с усилением эндотоксемии, приводящим к быстрому и значительному повышению содержания в кровотоке ЛПС, что обеспечивает синергетический характер взаимодействия SARS-CoV-2 с этим бактериальным продуктом и последующее развитие гиперцитокинемии и SARS.
...
8 Предложения. Можно предложить несколько вариантов лечения, основанных на предотвращении или уменьшении эндотоксемии. Один из них – инфузия ЛПВП, которая может значительно увеличить связывание LPS с этими «хорошими» липопротеинами и которую уже успешно применяли при лечении сепсиса. В подтверждение этой мысли было обнаружено, что содержание ЛПВП в плазме отрицательно коррелирует с тяжестью протекания COVID-19 [21]. Инфузия концентрированных ЛПВП не только значительно снижала содержание ЛПС в плазме, но и резко уменьшала производство цитокинов [22]. Другой метод лечения может заключаться в применении агонистов, активированных пролифераторами рецепторов гамма (PPARg), которые широко используют в терапии диабета. Эти препараты демонстрируют некоторые свойства, которые очень важны для борьбы с COVID-19 [1, 3]: они могут эффективно уменьшать эндотоксемию [23] и снижать экспрессию TNT [24]. И хотя несколько клинических исследований уже подтвердили положительное воздействие этих препаратов на пациентов с тяжелыми формами COVID-19, в будущем потребуются дополнительные экспериментальные и клинические исследования для проверки их общей эффективности.
9 Заключение. COVID-19 в тяжелых формах, безусловно, является системным заболеванием. Однако, если основные признаки тяжести COVID-19 связаны с развитием системной гиперцитокинемии и такого легочного осложнения, как атипичная пневмония, то необходимые и достаточные условия для тяжелых исходов COVID-19 связаны с изначальной предрасположенностью человека к эндогенной эндотоксемии. При инфицировании такие пациенты демонстрируют резкое усиление эндотоксемии, что происходит в первую очередь из-за дефицита ACE2, вызванного SARS-CoV-2, и нарушение выведения эндотоксинов печенью (что также вызвано SARS-CoV-2-индуцированным дефицитом ACE2). Можно предположить, что стандартное измерение содержания ЛПС в плазме крови может быть важным диагностическим методом выявления лиц с риском развития тяжелых форм COVID-19. Такая патофизиология может также подтолкнуть нас к выбору новых видов лечения, в частности использующих связывание и удаление эндотоксинов из кровотока и тканей.
полностью здесь
