![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
hozarКогда-то на это эссе я потратил пару месяцев работы. Часть текста и множество ссылок опущены.
Содомское яблоко (Solanum linnaeanum, Solanum incanum, Solanum sodomaeum), оно же Яблоко дьявола - многолетнее растение семейства паслёновых, произрастающее в Южной Африке, Австралии и Южной Европе. Действующими веществами растения являются соласодин-рамнозные гликозиды (solasodine rhamnosyl glycosides, SRG), молекулы которых представляют собой гликоалкалоиды - конъюгаты алкалоидов и сахаров.
Сообщалось, что SRG эффективны как противомалярийное, противопаразитарное, противогрибковое и противовирусное средство; например, против папилломавируса, против герпеса, опоясывающего герпеса и генитального герпеса. Причём, дальнейшие наблюдения за излеченными пациентами не обнаружили рецидивов в течение одного года, тогда как в контрольной группе, рецидивы герпеса колебались от одного до шести месяцев.
Интерес к растению начал расти с 1987 года, когда доктор Билл Чэм (Bill Cham) опубликовал свои первые сообщения об противоопухолевом эффекте гликоалкалоидов растения (SRG). С тех пор множество других исследователей подтвердили и расширили первоначальные отчеты противораковой активности SRG.
При извлечении SRG путём экстрагирования из плодов, листьев и стеблей содомского яблока технологически получается смесь с постоянным соотношением различных компонентов. Такая стандартизированная смесь, называемая BEC, содержит: стероидные гликоалкалоиды соласонин (α-solasonin, 33 %), соламаргин (β-solamargine, 33 %), а также ди- и моно-гликозиды (34 %). Все молекулы гликоалкалоидов растения содержат один и тот же базовый агликон - соласодин (α-solasodine), гликоалкалоид без сахарного фрагмента, а их сахарная часть состоит из простых сахаров. Соласонин в сахарном фрагменте содержит солатриозу (β-solatriose) - по одной молекуле рамнозы, глюкозы и галактозы; а соламаргин содержит чакотриозу (β-chacotriose) - две молекулы рамнозы и одну - глюкозы. Исследования гликоалкалоидов растения касались, в основном, соласонина, соламаргина или всей смеси в целом, поскольку ди- и моногликозиды растения не показали заметного противоракового эффекта.
Известно, что SRG in vitro вызывают апоптоз в самых разных линиях раковых клеток, и могут быть намного эффективнее обычных противораковых агентов, таких как таксол, винкристин и винбластин, цисплатин, гемцитабин, камптотецин, метотрексат, 5-фторурацил, доксорубицин, эпирубицин и циклофосфамид. Для достижения сходной с SRG эффективности, абсолютная концентрация этих традиционных химиопрепаратов в некоторых случаях должна быть в 6-40 раз выше. Помимо низкой дозировки и нетоксичности для нормальных клеток, премуществом SRG перед стандартными химиопрепаратами является отсутствие мутагенных и канцерогенных эффектов; наоборот, они действуют антимутагенно. В отличие от ортодоксальной химиотерапии, SRG, как и амигдалин, преимущественно, не вмешиваются в механизм деления клеток - они уничтожают раковые клетки независимо от того, находятся те в стадии деления, или нет. Кроме того, SRG одинаково эффективно действуют как против клеток с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), как и против клеток без МЛУ.
Соламаргин ослабляет экспрессию рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2), который связан с устойчивостью к химиотерапии, и синергически усиливает действие трастузумаба (Герцептин™) против клеточной пролиферации. Соламаргин также усиливает чувствительность раковых клеток молочной железы к цисплатину и эпирубицину, а немелкоклеточных раковых клеток лёгких, которые обычно устойчивы к химиотерапии, - к эпирубицину. Последние исследования определили, что в малых концентрациях соламаргин вызывает клеточную смерть путём апоптоза, в больших концентрациях - путём некроза, а в промежуточных между ними концентрациях наблюдаются оба типа клеточной смерти.
SRG запускают внешние и внутренние апоптотические пути раковых клеток за счёт усиления экспрессии рецептора фактора некроза опухоли (TNFR-1), рецептора Fas, связанного с TNFR-1 домена смерти (TRADD) и связанного с Fas домена смерти (FADD). SRG снижают мембранный потенциал митохондрий и повышают проницаемость митохондриальной мембраны путём образования пор, а также усиливают внутреннее отношение про-апоптотических белков (Bax) к антиапоптотическим (Bcl-2 и Bcl-xL). Эти эффекты приводят высвобождению митохондриального цитохрома С, активации каспазы-8, каспазы-9 и каспазы-3, и фрагментацию ДНК в раковых клетках. Соламаргин увеличивает экспрессию мРНК и белка р53, увеличивает внутриклеточный кальций и вызывает остановку клеточного цикла в фазе G2/M в клетках гепатомы. Важно, что SRG содомского яблока оказывают избирательное апоптотическое действие на раковые клетки, и не являются цитотоксичными для нормальных тканей и иммунной системы.
Специфичность распознавания и связывания SRG с опухолевыми клетками объясняется следующим образом. Клетки содержат эндогенные лектины на своей оболочке, которые действуют как рецепторы для определённых сахаров, в том числе и в конъюгированных формах. SRG являются конъюгатами молекулы соласодина с молекулами рамнозы - сахара, почти не встречающегося в организмах млекопитающих. Маловероятно, что здоровые клетки млекопитающих будут иметь рецепторы рамнозы в больших количествах: для процесса ОФ требуется именно глюкоза, а высокая эффективность аэробного дыхания не требует больших её поступлений. В то же время раковые клетки благодаря повышенной мутации могут иметь гены, позволяющие создавать рецепторы любых других молекул моносахаридов: для процесса гликолиза (при наличии соответствующих ферментов) подходит любой сахар, а неэкономичное анаэробное дыхание раковых клеток требует его в больших объёмах. Таким образом, естественно предположить, что связывание SRG с опухолевыми клетками происходит при помощи сахарного фрагмента их молекул - рамнозы.
В пользу этой версии накопилось достаточное количество подтверждений. Увеличение концентрации рамнозы снижает противоопухолевую активность BEC: 5 мг/кг рамнозы ухудшают выживаемость мышей с саркомой-180 на 25 %, 10 мг/кг - на 50 %, а 15 мг/кг - на 58 %. То есть, когда рецепторы раковых клеток заняты переносом чистой рамнозы вместо переноса связанного с нею соласодина, концентрация последнего в клетке падает, снижая его эффективность. С другой стороны, соласодин (фрагмент молекулы без моносахаридов), хотя и усиливал действие соламаргина и соласонина (молекул с моносахаридами), сам по себе не проявлял сильного противоопухолевого эффекта. Видимо, самому по себе соласодину трудно проникнуть сквозь клеточную мембрану, и для транспорта внутрь клетки он использует свой сахарный «хвост» так же, как это делает амигдалин. Разница между ними лишь в том, что амигдалин использует рецепторы глюкозы, а SRG используют рецепторы рамнозы.
Выяснилось также, что на противоопухолевую активность гликоалкалоидов влияет не только количество, но и тип углеводных фрагментов, а также порядок их прикрепления к агликону - соласодину. Например, соламаргин, содержащий две молекулы рамнозы, оказывает примерно вдвое более сильное воздействие, чем соласодин, содержащий одну молекулы рамнозы. Всё это может быть ещё одним свидетельством того, что связывание SRG с опухолевыми клетками происходит именно через рамнозу, являющуюся частью молекул соласонина и соламаргина.
Интересно, что больные мыши на последней стадии саркомы S-180, переносили однократное введения дозы BEC, втрое превышавшей летальную дозу для здоровых мышей, после чего теряли симптомы рака. Этот феномен также может быть объяснён тем, что клетки саркомы, в большом количестве присутствовавшие у мышей, распознавали и активно связывали BEC с помощью специфических рецепторов. Таким образом, из-за активного поглощения BEC раковыми клетками, для нормальных клеток её биодоступность снижалась; что, в свою очередь, уменьшало для них токсичность гликоалкалоидной смеси.
И действительно, в 2005 году эти специфические рецепторы были обнаружены и идентифицированы на поверхности раковых клетках как рамнозо-связывающие белки, известные как эндогенные эндоцитарные рецепторы лектина (EEL). Было установлено, что эти рецепторы (rhamnose-binding proteins, RBP) в значительное степени более распространены в опухолевых клетках, чем в нормальных клетках. Раковые клетки, в силу своей сахарной «прожорливости», имеют, в сравнении с нормальными клеткам, многократно больше рецепторов глюкозы; и логично предположить, что и рецепторов рамнозы они имеют также пропорционально больше.
После связывания с этими рецепторами, молекулы гликоалкалоидов погружаются внутрь раковой клетки (эндоцитоз) и, в конечном итоге, поглощаются лизосомами. Лизосомные ферменты отщепляют сахарные фрагменты молекул, образуя соласодин. Накопление соласодина в лизосомах выше критической концентрации приводит к повреждению их мембраны. В результате разрушения лизосом, в цитозоль клетки изливается их агрессивное содержимое с большим количеством гидролитических ферментов, расщепляющих жиры, белки и углеводы. Массово попадая в цитозоль, они разъедают и разрушают клеточную мембрану, митохондрии и другие органеллы поражённой клетки, приводя её к гибели. Соласодин, проникая в ядро клетки, повреждает молекулы ДНК, что также заканчивается апоптозом. Эти явления наблюдались как в культуре клеток, так и в живых организмах. Клетки, не содержащие лизосомы (сперматозоды), хотя и лишались подвижности под действием BEC, тем не менее, не подвергались лизисному разрушению и гибели.
Таким образом, в отличие от традиционных химиотерапевтических средств, которые в равной степени поглощаются как раковыми клетками, так и нормальными, SRG поглощаются раковыми клетками в значительно большей степени благодаря избыточному количеству RBP. То есть, SRG оказывают поражающее действие, главным образом, на раковые клетки.
Помимо гибели раковых клеток (и, скорее всего, вследствие этого), SRG также стимулируют долгосрочный иммунитет против рака. Здоровая иммунная система в состоянии обнаружить и уничтожить раковые клетки, однако иногда иммунный ответ не происходит. Это может случиться, когда раковые клетки не распознаются, или же когда иммунная система подавляется или становится слепой. Взаимодействие SRG со специфическими рецепторами раковых клеток приводит к высвобождению антигенных пептидов (эпитопов) раковых клеток, которые могут отсутствовать в раковых клетках до момента их взаимодействия с SGR. Следовательно, эти пептиды могут присутствовать в соответствующих формах, чтобы вызывать иммунную реакцию.
Первая фаза клинических испытаний препарата корамсин (Coramsine™, смесь равных частей соласонина и соламаргина) у 27 пациентов с развитыми твёрдыми опухолями приводила к дозозависимой гепатотоксичности при внутривенной дозировке выше 1,0 мг/кг в течение 2 часов или 1,5 мг/кг в течение 4 часов. Внутривенные инъекции 2,25 мг/кг в течение 24 часов превышали максимальную переносимую дозу. В ходе испытаний наблюдалась активность препарата против резистентных опухолей. Подавление роста опухоли было более выраженным, когда корамсин комбинировали со стимуляторами врождённого иммунитета. Фармакокинетические данные клинических испытаний показали, что у людей плазменный биологический период полувыведения соламаргина составлял 8,4 ч, а соласонина - 5,7 ч. Клиренс составлял соответственно 3,0 л/ч и 5,6 л/ч. Канцерогенность и мутагенность не наблюдались.
В ходе второй фазы клинических испытаний, проведенной в 2005, корамсин вводился внутривенно более, чем 40 пациентам с различными формами рака, такими как многоформная глиобластома, рак прямой и толстой кишки, мочевого пузыря, печени, метастазирующая меланома в лёгкие и другие. Пациенты, включённые в испытания, были на поздней стадии болезни и не реагировали на другие противоопухолевые терапии. Тем не менее, лечение корамсином привело к уменьшению размеров и темпов роста опухолей, снижению опухолевых маркеров, уменьшению отёков, увеличению продолжительности и улучшению качества жизни, уменьшению дозы анальгетиков и улучшению аппетита у этих пациентов. Никаких серьезных побочных реакций или смерти, связанных с лечением, не зафиксировано. Учитывая, что речь идёт о безнадёжных больных, эти результаты можно назвать обнадёживающими, хотя и не весьма корректными, ибо пациенты часто проходили более чем одну терапию. Приём корасина внутрь в виде использованием капсул с кишечнорастворимой оболочкой показал ремиссию при вторичном раке шейки матки в лёгкие, при раке поджелудочной железы и метастатической меланоме; однако эти исследования не были контролируемыми.
Некоторая активность наблюдалась при внутривенном введении SRG против устойчивых твёрдых опухолей. Для заметного ограничения активности, требовалось 1,5 мг/кг/день SRG в течение 4 часа на протяжении 5 дней, каждые 2 недели. Таким образом, для пациента массой приблизительно 60 кг на 1 курс лечения требовалось 450 мг SRG в течение 5 дней, и это повторялось через каждые 2 недели. Максимальная переносимая доза (МПД) составляла 2,25 мг/кг/день, а гепатотоксичность наблюдалась при дозах выше 1 мг/кг/день. То есть, для пациента массой 60 кг МПД составит 135 мг SRG в сутки, а гепатотоксичность - 60 мг SRG в сутки. Для одного курса лечения дозы SRG составляют 675 мг для МПД и 300 мг для гепатотоксичности.
Одно пилотное исследование внутриопухолевых инъекций BEC включало 3 лошадей (две - хондросаркома, одна - карцинома пениса) и одного человека (опухоль головы). Здесь использовался стерильный 10 %-ный раствор BEC в диметилсульфоксиде (ДМСО). Масса опухоли у лошадей составляла 400-500 г, у человека - около 500 г. Дозы, вводимые внутриочагово, составляли 100 мг BEC на 1 кг массы опухоли. Таким образом, для массы опухоли в 500 г доза составляла 0,5 мл 10 %-ного раствора BEC в ДМСО. Всего внутрь опухоли вводилось две инъекции; вторая инъекция следовала за первой приблизительно через 48 часов, и каждая из них производилась в нескольких участках опухоли. Для полного уничтожения опухолей у лошадей этих двух инъекций оказалось достаточно; опухоль была разрушена через 5 дней после первой инъекции. Рецидива не наблюдалось, по крайней мере, в течение 5 лет последующего наблюдения. У человека также произошло быстрое разрушение опухолевой массы, и через 7 дней после первой инъекции наблюдалась массивная эрозия опухоли. В результате, у пациента обнажилась здоровая часть мозга, и он в панике решил прекратить лечение, которое оказалось чересчур успешным.
К сожалению, выделяемые на исследования гранты оказались недостаточными для полного завершения клинических испытаний, необходимых для вывода BEC на рынок. А все попытки найти инвесторов для этого заведомо непатентоспособного средства, закончились предсказуемым провалом. С началом финансового кризиса 2008 года, продвигавшая BEC австралийская научно-исследовательская компания Solbec Pharmaceuticals Ltd. вместе с её сайтом с архивом работ прекратили существование. А её основатель, Билл Чем под давлением судебных преследований был вынужден переселиться в Вануату, где отсутствуют препятствия для производства и продажи BEC.
Основные усилия Билл Чэм направил на местное применение SRG. В качестве средства борьбы против рака кожи, его частная компания разработала крем, который получил название CuradermBEC5. Первая фаза клинических испытаний, включавшая 62 пациента, показала его безопасность. SRG содержится в креме в более низкой концентрации, чем в баклажанах. Однако, использование необработанных баклажанов вместо крема неэффективно, поскольку растения содержат ингибиторы SRG, такие как свободная рамноза, которые следует удалить для достижения максимального противоопухолевого эффекта. Логично предположить, что на время лечения стоит оказаться от приёма паслёновых (томаты, сладкий перец, картофель, паслён) и других растений, содержащих большое количество свободной рамнозы: крушина, софора и пр.
Местное применение крема, содержащего до 50 % BEC, не изменяло ни гематологических, биохимических и мочевых параметров, ни других показателей жизнедеятельности. В крови не было обнаружено ни BEC, ни его метаболитов. Побочные эффекты были ограничены местным раздражением кожи и покраснением. Лишь некоторые пациенты испытывали некоторую боль в месте нанесения крема в течение непродолжительного промежутка времени.
Во второй фазе клинических испытаний, включавшей 129 пациентов, во всех случаях была проведена биопсия до и после лечения кремом с BEC. Препарат оказался эффективным при лечении актинических кератозов, базальных клеточных карцином и плоскоклеточных карцином. Для лечения немеланомного рака оптимальной оказалась дозировка в 50 мг использовавшегося крема. Крем разрушал раковые образования кожи, не затрагивая нормальные клетки кожи. При этом разрушенные раковые клетки ткани заменялись нормальными.
В третьей фазе клинических испытаний крема CuradermBEC5 принимало участие 232 пациента. Одиночные и рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, проведенные независимыми дерматологическими больницами, подтвердили эффективность SRG при лечении немеланомных видов рака кожи - кератоза, кератоакантомы, базально-клеточной карциномы и плоскоклеточного рака. Двойное слепое исследование в 10 различных центрах Великобритании показало, что при базалиоме нанесение крема Zycure (0,005 % ВЕС) дважды в день под герметичной повязкой приводило к успеху в 66 % случаев (41 из 62) в течение 8 недель, и в 78 % случаев (29 из 37) в течение года. Лечение в течение 12 недель привело к практически 100 % успеха при кератозе, базально-клеточной карциноме и плоскоклеточном раке. Успех определялся как полное отсутствие немеланомных раков кожи после биопсии. Более того, излеченные пациенты не имели рецидивов в течение всего периода наблюдения (более 5-10 лет после лечения).
Крем наносился дважды в день на чистую кожу слоем около 2 мм на опухоль, захватывая около 3-5 мм прилегающей здоровой кожи. Из-за наличия в креме салициловой кислоты, он не должен попадать на особо чувствительные места, особенно глаза. После этого поражённое место закрывается герметичной повязкой, не допускающей его высыхания с образованием струпа. Опухоль обычно проникает на большую глубину кожной ткани, её видимая часть подобна верхушке айсберга. Поэтому в начале лечения размер поражения значительно увеличивается из-за взаимодействия CuradermBEC5 с более глубоко расположенными опухолевыми клетками. По мере прогрессирования лечения, размер поражения уменьшается из-за исчезновения раковых клеток. Исследования показали, что для достижения успеха лечения, аппликации крема не должны носить временный характер. Они должны продолжаться до полного регресса опухоли, пока опухоль полностью не исчезнет и не будет заменена нормальными функциональными клетками кожи. Таким образом, время лечения зависит от степени поражения и величины отзыва на лечение ВЕС.
И наконец, четвёртая фаза клинических испытаний CuradermBEC5 охватила более 50'000 пациентов. В течение 10 лет практического применения препарата, было зарегистрировано лишь 2 неблагоприятных эффекта. А именно - дерматит в месте его нанесения, который прекращался после отмены назначенного лечения. Таким образом, данную терапию можно назвать исключительно эффективной и безопасной. Кроме того, она обеспечивает косметические результаты, превосходящие все другие методы лечения рака кожи.
CuradermBEC5 до сих пор считается биодобавкой ввиду того, что несмотря на доказанную эффективность, крем до сих пор не одобрен ни одним уполномоченным органом в качестве лечебного средства. Тем не менее, приобрести его можно у производителя через интернет: http://www.curadermbec5.com/
Содомское яблоко (Solanum linnaeanum, Solanum incanum, Solanum sodomaeum), оно же Яблоко дьявола - многолетнее растение семейства паслёновых, произрастающее в Южной Африке, Австралии и Южной Европе. Действующими веществами растения являются соласодин-рамнозные гликозиды (solasodine rhamnosyl glycosides, SRG), молекулы которых представляют собой гликоалкалоиды - конъюгаты алкалоидов и сахаров. Сообщалось, что SRG эффективны как противомалярийное, противопаразитарное, противогрибковое и противовирусное средство; например, против папилломавируса, против герпеса, опоясывающего герпеса и генитального герпеса. Причём, дальнейшие наблюдения за излеченными пациентами не обнаружили рецидивов в течение одного года, тогда как в контрольной группе, рецидивы герпеса колебались от одного до шести месяцев.
Интерес к растению начал расти с 1987 года, когда доктор Билл Чэм (Bill Cham) опубликовал свои первые сообщения об противоопухолевом эффекте гликоалкалоидов растения (SRG). С тех пор множество других исследователей подтвердили и расширили первоначальные отчеты противораковой активности SRG.
При извлечении SRG путём экстрагирования из плодов, листьев и стеблей содомского яблока технологически получается смесь с постоянным соотношением различных компонентов. Такая стандартизированная смесь, называемая BEC, содержит: стероидные гликоалкалоиды соласонин (α-solasonin, 33 %), соламаргин (β-solamargine, 33 %), а также ди- и моно-гликозиды (34 %). Все молекулы гликоалкалоидов растения содержат один и тот же базовый агликон - соласодин (α-solasodine), гликоалкалоид без сахарного фрагмента, а их сахарная часть состоит из простых сахаров. Соласонин в сахарном фрагменте содержит солатриозу (β-solatriose) - по одной молекуле рамнозы, глюкозы и галактозы; а соламаргин содержит чакотриозу (β-chacotriose) - две молекулы рамнозы и одну - глюкозы. Исследования гликоалкалоидов растения касались, в основном, соласонина, соламаргина или всей смеси в целом, поскольку ди- и моногликозиды растения не показали заметного противоракового эффекта.
Известно, что SRG in vitro вызывают апоптоз в самых разных линиях раковых клеток, и могут быть намного эффективнее обычных противораковых агентов, таких как таксол, винкристин и винбластин, цисплатин, гемцитабин, камптотецин, метотрексат, 5-фторурацил, доксорубицин, эпирубицин и циклофосфамид. Для достижения сходной с SRG эффективности, абсолютная концентрация этих традиционных химиопрепаратов в некоторых случаях должна быть в 6-40 раз выше. Помимо низкой дозировки и нетоксичности для нормальных клеток, премуществом SRG перед стандартными химиопрепаратами является отсутствие мутагенных и канцерогенных эффектов; наоборот, они действуют антимутагенно. В отличие от ортодоксальной химиотерапии, SRG, как и амигдалин, преимущественно, не вмешиваются в механизм деления клеток - они уничтожают раковые клетки независимо от того, находятся те в стадии деления, или нет. Кроме того, SRG одинаково эффективно действуют как против клеток с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), как и против клеток без МЛУ.
Соламаргин ослабляет экспрессию рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2), который связан с устойчивостью к химиотерапии, и синергически усиливает действие трастузумаба (Герцептин™) против клеточной пролиферации. Соламаргин также усиливает чувствительность раковых клеток молочной железы к цисплатину и эпирубицину, а немелкоклеточных раковых клеток лёгких, которые обычно устойчивы к химиотерапии, - к эпирубицину. Последние исследования определили, что в малых концентрациях соламаргин вызывает клеточную смерть путём апоптоза, в больших концентрациях - путём некроза, а в промежуточных между ними концентрациях наблюдаются оба типа клеточной смерти.
SRG запускают внешние и внутренние апоптотические пути раковых клеток за счёт усиления экспрессии рецептора фактора некроза опухоли (TNFR-1), рецептора Fas, связанного с TNFR-1 домена смерти (TRADD) и связанного с Fas домена смерти (FADD). SRG снижают мембранный потенциал митохондрий и повышают проницаемость митохондриальной мембраны путём образования пор, а также усиливают внутреннее отношение про-апоптотических белков (Bax) к антиапоптотическим (Bcl-2 и Bcl-xL). Эти эффекты приводят высвобождению митохондриального цитохрома С, активации каспазы-8, каспазы-9 и каспазы-3, и фрагментацию ДНК в раковых клетках. Соламаргин увеличивает экспрессию мРНК и белка р53, увеличивает внутриклеточный кальций и вызывает остановку клеточного цикла в фазе G2/M в клетках гепатомы. Важно, что SRG содомского яблока оказывают избирательное апоптотическое действие на раковые клетки, и не являются цитотоксичными для нормальных тканей и иммунной системы.
Специфичность распознавания и связывания SRG с опухолевыми клетками объясняется следующим образом. Клетки содержат эндогенные лектины на своей оболочке, которые действуют как рецепторы для определённых сахаров, в том числе и в конъюгированных формах. SRG являются конъюгатами молекулы соласодина с молекулами рамнозы - сахара, почти не встречающегося в организмах млекопитающих. Маловероятно, что здоровые клетки млекопитающих будут иметь рецепторы рамнозы в больших количествах: для процесса ОФ требуется именно глюкоза, а высокая эффективность аэробного дыхания не требует больших её поступлений. В то же время раковые клетки благодаря повышенной мутации могут иметь гены, позволяющие создавать рецепторы любых других молекул моносахаридов: для процесса гликолиза (при наличии соответствующих ферментов) подходит любой сахар, а неэкономичное анаэробное дыхание раковых клеток требует его в больших объёмах. Таким образом, естественно предположить, что связывание SRG с опухолевыми клетками происходит при помощи сахарного фрагмента их молекул - рамнозы.
В пользу этой версии накопилось достаточное количество подтверждений. Увеличение концентрации рамнозы снижает противоопухолевую активность BEC: 5 мг/кг рамнозы ухудшают выживаемость мышей с саркомой-180 на 25 %, 10 мг/кг - на 50 %, а 15 мг/кг - на 58 %. То есть, когда рецепторы раковых клеток заняты переносом чистой рамнозы вместо переноса связанного с нею соласодина, концентрация последнего в клетке падает, снижая его эффективность. С другой стороны, соласодин (фрагмент молекулы без моносахаридов), хотя и усиливал действие соламаргина и соласонина (молекул с моносахаридами), сам по себе не проявлял сильного противоопухолевого эффекта. Видимо, самому по себе соласодину трудно проникнуть сквозь клеточную мембрану, и для транспорта внутрь клетки он использует свой сахарный «хвост» так же, как это делает амигдалин. Разница между ними лишь в том, что амигдалин использует рецепторы глюкозы, а SRG используют рецепторы рамнозы.
Выяснилось также, что на противоопухолевую активность гликоалкалоидов влияет не только количество, но и тип углеводных фрагментов, а также порядок их прикрепления к агликону - соласодину. Например, соламаргин, содержащий две молекулы рамнозы, оказывает примерно вдвое более сильное воздействие, чем соласодин, содержащий одну молекулы рамнозы. Всё это может быть ещё одним свидетельством того, что связывание SRG с опухолевыми клетками происходит именно через рамнозу, являющуюся частью молекул соласонина и соламаргина.
Интересно, что больные мыши на последней стадии саркомы S-180, переносили однократное введения дозы BEC, втрое превышавшей летальную дозу для здоровых мышей, после чего теряли симптомы рака. Этот феномен также может быть объяснён тем, что клетки саркомы, в большом количестве присутствовавшие у мышей, распознавали и активно связывали BEC с помощью специфических рецепторов. Таким образом, из-за активного поглощения BEC раковыми клетками, для нормальных клеток её биодоступность снижалась; что, в свою очередь, уменьшало для них токсичность гликоалкалоидной смеси.
И действительно, в 2005 году эти специфические рецепторы были обнаружены и идентифицированы на поверхности раковых клетках как рамнозо-связывающие белки, известные как эндогенные эндоцитарные рецепторы лектина (EEL). Было установлено, что эти рецепторы (rhamnose-binding proteins, RBP) в значительное степени более распространены в опухолевых клетках, чем в нормальных клетках. Раковые клетки, в силу своей сахарной «прожорливости», имеют, в сравнении с нормальными клеткам, многократно больше рецепторов глюкозы; и логично предположить, что и рецепторов рамнозы они имеют также пропорционально больше.
После связывания с этими рецепторами, молекулы гликоалкалоидов погружаются внутрь раковой клетки (эндоцитоз) и, в конечном итоге, поглощаются лизосомами. Лизосомные ферменты отщепляют сахарные фрагменты молекул, образуя соласодин. Накопление соласодина в лизосомах выше критической концентрации приводит к повреждению их мембраны. В результате разрушения лизосом, в цитозоль клетки изливается их агрессивное содержимое с большим количеством гидролитических ферментов, расщепляющих жиры, белки и углеводы. Массово попадая в цитозоль, они разъедают и разрушают клеточную мембрану, митохондрии и другие органеллы поражённой клетки, приводя её к гибели. Соласодин, проникая в ядро клетки, повреждает молекулы ДНК, что также заканчивается апоптозом. Эти явления наблюдались как в культуре клеток, так и в живых организмах. Клетки, не содержащие лизосомы (сперматозоды), хотя и лишались подвижности под действием BEC, тем не менее, не подвергались лизисному разрушению и гибели.
Таким образом, в отличие от традиционных химиотерапевтических средств, которые в равной степени поглощаются как раковыми клетками, так и нормальными, SRG поглощаются раковыми клетками в значительно большей степени благодаря избыточному количеству RBP. То есть, SRG оказывают поражающее действие, главным образом, на раковые клетки.
Помимо гибели раковых клеток (и, скорее всего, вследствие этого), SRG также стимулируют долгосрочный иммунитет против рака. Здоровая иммунная система в состоянии обнаружить и уничтожить раковые клетки, однако иногда иммунный ответ не происходит. Это может случиться, когда раковые клетки не распознаются, или же когда иммунная система подавляется или становится слепой. Взаимодействие SRG со специфическими рецепторами раковых клеток приводит к высвобождению антигенных пептидов (эпитопов) раковых клеток, которые могут отсутствовать в раковых клетках до момента их взаимодействия с SGR. Следовательно, эти пептиды могут присутствовать в соответствующих формах, чтобы вызывать иммунную реакцию.
Первая фаза клинических испытаний препарата корамсин (Coramsine™, смесь равных частей соласонина и соламаргина) у 27 пациентов с развитыми твёрдыми опухолями приводила к дозозависимой гепатотоксичности при внутривенной дозировке выше 1,0 мг/кг в течение 2 часов или 1,5 мг/кг в течение 4 часов. Внутривенные инъекции 2,25 мг/кг в течение 24 часов превышали максимальную переносимую дозу. В ходе испытаний наблюдалась активность препарата против резистентных опухолей. Подавление роста опухоли было более выраженным, когда корамсин комбинировали со стимуляторами врождённого иммунитета. Фармакокинетические данные клинических испытаний показали, что у людей плазменный биологический период полувыведения соламаргина составлял 8,4 ч, а соласонина - 5,7 ч. Клиренс составлял соответственно 3,0 л/ч и 5,6 л/ч. Канцерогенность и мутагенность не наблюдались.
В ходе второй фазы клинических испытаний, проведенной в 2005, корамсин вводился внутривенно более, чем 40 пациентам с различными формами рака, такими как многоформная глиобластома, рак прямой и толстой кишки, мочевого пузыря, печени, метастазирующая меланома в лёгкие и другие. Пациенты, включённые в испытания, были на поздней стадии болезни и не реагировали на другие противоопухолевые терапии. Тем не менее, лечение корамсином привело к уменьшению размеров и темпов роста опухолей, снижению опухолевых маркеров, уменьшению отёков, увеличению продолжительности и улучшению качества жизни, уменьшению дозы анальгетиков и улучшению аппетита у этих пациентов. Никаких серьезных побочных реакций или смерти, связанных с лечением, не зафиксировано. Учитывая, что речь идёт о безнадёжных больных, эти результаты можно назвать обнадёживающими, хотя и не весьма корректными, ибо пациенты часто проходили более чем одну терапию. Приём корасина внутрь в виде использованием капсул с кишечнорастворимой оболочкой показал ремиссию при вторичном раке шейки матки в лёгкие, при раке поджелудочной железы и метастатической меланоме; однако эти исследования не были контролируемыми.
Некоторая активность наблюдалась при внутривенном введении SRG против устойчивых твёрдых опухолей. Для заметного ограничения активности, требовалось 1,5 мг/кг/день SRG в течение 4 часа на протяжении 5 дней, каждые 2 недели. Таким образом, для пациента массой приблизительно 60 кг на 1 курс лечения требовалось 450 мг SRG в течение 5 дней, и это повторялось через каждые 2 недели. Максимальная переносимая доза (МПД) составляла 2,25 мг/кг/день, а гепатотоксичность наблюдалась при дозах выше 1 мг/кг/день. То есть, для пациента массой 60 кг МПД составит 135 мг SRG в сутки, а гепатотоксичность - 60 мг SRG в сутки. Для одного курса лечения дозы SRG составляют 675 мг для МПД и 300 мг для гепатотоксичности.
Одно пилотное исследование внутриопухолевых инъекций BEC включало 3 лошадей (две - хондросаркома, одна - карцинома пениса) и одного человека (опухоль головы). Здесь использовался стерильный 10 %-ный раствор BEC в диметилсульфоксиде (ДМСО). Масса опухоли у лошадей составляла 400-500 г, у человека - около 500 г. Дозы, вводимые внутриочагово, составляли 100 мг BEC на 1 кг массы опухоли. Таким образом, для массы опухоли в 500 г доза составляла 0,5 мл 10 %-ного раствора BEC в ДМСО. Всего внутрь опухоли вводилось две инъекции; вторая инъекция следовала за первой приблизительно через 48 часов, и каждая из них производилась в нескольких участках опухоли. Для полного уничтожения опухолей у лошадей этих двух инъекций оказалось достаточно; опухоль была разрушена через 5 дней после первой инъекции. Рецидива не наблюдалось, по крайней мере, в течение 5 лет последующего наблюдения. У человека также произошло быстрое разрушение опухолевой массы, и через 7 дней после первой инъекции наблюдалась массивная эрозия опухоли. В результате, у пациента обнажилась здоровая часть мозга, и он в панике решил прекратить лечение, которое оказалось чересчур успешным.
К сожалению, выделяемые на исследования гранты оказались недостаточными для полного завершения клинических испытаний, необходимых для вывода BEC на рынок. А все попытки найти инвесторов для этого заведомо непатентоспособного средства, закончились предсказуемым провалом. С началом финансового кризиса 2008 года, продвигавшая BEC австралийская научно-исследовательская компания Solbec Pharmaceuticals Ltd. вместе с её сайтом с архивом работ прекратили существование. А её основатель, Билл Чем под давлением судебных преследований был вынужден переселиться в Вануату, где отсутствуют препятствия для производства и продажи BEC.
Основные усилия Билл Чэм направил на местное применение SRG. В качестве средства борьбы против рака кожи, его частная компания разработала крем, который получил название CuradermBEC5. Первая фаза клинических испытаний, включавшая 62 пациента, показала его безопасность. SRG содержится в креме в более низкой концентрации, чем в баклажанах. Однако, использование необработанных баклажанов вместо крема неэффективно, поскольку растения содержат ингибиторы SRG, такие как свободная рамноза, которые следует удалить для достижения максимального противоопухолевого эффекта. Логично предположить, что на время лечения стоит оказаться от приёма паслёновых (томаты, сладкий перец, картофель, паслён) и других растений, содержащих большое количество свободной рамнозы: крушина, софора и пр.
Местное применение крема, содержащего до 50 % BEC, не изменяло ни гематологических, биохимических и мочевых параметров, ни других показателей жизнедеятельности. В крови не было обнаружено ни BEC, ни его метаболитов. Побочные эффекты были ограничены местным раздражением кожи и покраснением. Лишь некоторые пациенты испытывали некоторую боль в месте нанесения крема в течение непродолжительного промежутка времени.
Во второй фазе клинических испытаний, включавшей 129 пациентов, во всех случаях была проведена биопсия до и после лечения кремом с BEC. Препарат оказался эффективным при лечении актинических кератозов, базальных клеточных карцином и плоскоклеточных карцином. Для лечения немеланомного рака оптимальной оказалась дозировка в 50 мг использовавшегося крема. Крем разрушал раковые образования кожи, не затрагивая нормальные клетки кожи. При этом разрушенные раковые клетки ткани заменялись нормальными.
В третьей фазе клинических испытаний крема CuradermBEC5 принимало участие 232 пациента. Одиночные и рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, проведенные независимыми дерматологическими больницами, подтвердили эффективность SRG при лечении немеланомных видов рака кожи - кератоза, кератоакантомы, базально-клеточной карциномы и плоскоклеточного рака. Двойное слепое исследование в 10 различных центрах Великобритании показало, что при базалиоме нанесение крема Zycure (0,005 % ВЕС) дважды в день под герметичной повязкой приводило к успеху в 66 % случаев (41 из 62) в течение 8 недель, и в 78 % случаев (29 из 37) в течение года. Лечение в течение 12 недель привело к практически 100 % успеха при кератозе, базально-клеточной карциноме и плоскоклеточном раке. Успех определялся как полное отсутствие немеланомных раков кожи после биопсии. Более того, излеченные пациенты не имели рецидивов в течение всего периода наблюдения (более 5-10 лет после лечения).
Крем наносился дважды в день на чистую кожу слоем около 2 мм на опухоль, захватывая около 3-5 мм прилегающей здоровой кожи. Из-за наличия в креме салициловой кислоты, он не должен попадать на особо чувствительные места, особенно глаза. После этого поражённое место закрывается герметичной повязкой, не допускающей его высыхания с образованием струпа. Опухоль обычно проникает на большую глубину кожной ткани, её видимая часть подобна верхушке айсберга. Поэтому в начале лечения размер поражения значительно увеличивается из-за взаимодействия CuradermBEC5 с более глубоко расположенными опухолевыми клетками. По мере прогрессирования лечения, размер поражения уменьшается из-за исчезновения раковых клеток. Исследования показали, что для достижения успеха лечения, аппликации крема не должны носить временный характер. Они должны продолжаться до полного регресса опухоли, пока опухоль полностью не исчезнет и не будет заменена нормальными функциональными клетками кожи. Таким образом, время лечения зависит от степени поражения и величины отзыва на лечение ВЕС.
И наконец, четвёртая фаза клинических испытаний CuradermBEC5 охватила более 50'000 пациентов. В течение 10 лет практического применения препарата, было зарегистрировано лишь 2 неблагоприятных эффекта. А именно - дерматит в месте его нанесения, который прекращался после отмены назначенного лечения. Таким образом, данную терапию можно назвать исключительно эффективной и безопасной. Кроме того, она обеспечивает косметические результаты, превосходящие все другие методы лечения рака кожи.
CuradermBEC5 до сих пор считается биодобавкой ввиду того, что несмотря на доказанную эффективность, крем до сих пор не одобрен ни одним уполномоченным органом в качестве лечебного средства. Тем не менее, приобрести его можно у производителя через интернет: http://www.curadermbec5.com/
